在我們的人體免疫系統(tǒng)中，有一種特殊的淋巴細(xì)胞，叫做自然殺傷（NK）細(xì)胞。他雖然和T細(xì)胞、B細(xì)胞同屬一個(gè)家族，但和我們所熟悉的細(xì)胞毒性T細(xì)胞不同，他不需要抗原呈遞誘導(dǎo)或任何事先激活就能對(duì)各種疾病作出快速反應(yīng)，殺死腫瘤病毒，它們因這種 "自然 "殺傷而被命名。
▲ 自然殺傷細(xì)胞免疫突觸上肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)（藍(lán)色）內(nèi)的溶解顆粒（黃色）
聽起來這么神奇的NK細(xì)胞怎么工作呢？
在巡邏時(shí)，NK細(xì)胞會(huì)不斷接觸其他細(xì)胞，然后NK細(xì)胞會(huì)根據(jù)細(xì)胞表面的激活性受體和抑制性受體的信號(hào)平衡來決定是否殺死這些細(xì)胞。抑制性受體（Inhibitory receptors）對(duì)NK細(xì)胞的殺傷力起檢查作用。大多數(shù)正常健康細(xì)胞都會(huì)表達(dá)MHC I受體，這會(huì)把這些細(xì)胞標(biāo)記為“自己人"。NK細(xì)胞表面的抑制性受體能識(shí)別同源的MHC I，所以一旦識(shí)別到，就會(huì) "關(guān)閉 "NK細(xì)胞，阻止其殺死正常細(xì)胞。
癌細(xì)胞和被感染的細(xì)胞往往失去其MHC I，使它們可以被NK細(xì)胞判斷并且采取行動(dòng)。一旦判定細(xì)胞不是“自己人”，NK細(xì)胞就會(huì)通過細(xì)胞毒性突觸釋放含有穿孔蛋白和顆粒酶的細(xì)胞毒顆粒，從而導(dǎo)致目標(biāo)細(xì)胞的裂解。
被激活后，NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（如IFNγ、TNF）和趨化因子（如MIP1α），細(xì)胞因子會(huì)作用于其他包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的功能和販運(yùn)，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的炎癥。這樣的特點(diǎn)使NK細(xì)胞能夠獨(dú)特地規(guī)避涉及MHC-I減少的免疫規(guī)避機(jī)制，一些對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有抵抗力的腫瘤也能被NK細(xì)胞療法治療。這給了細(xì)胞治療領(lǐng)域的專家們一個(gè)令人激動(dòng)的想法，即基于NK細(xì)胞的免疫療法代表了一種有希望的補(bǔ)充性先天免疫療法，用于治療對(duì)基于T細(xì)胞的免疫療法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者。
黑色素瘤是一種侵襲性癌癥，由于其復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)和快速發(fā)展的過程，仍然是一個(gè)極大的臨床挑戰(zhàn)，已成為近幾年發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一。靶向治療和免疫治療方法已經(jīng)徹底改變了晚期黑色素瘤的治療，特別是針對(duì)CTLA-4和PD-1的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的引入，大大改善了晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的存活率。然而，盡管取得了這些進(jìn)展，半數(shù)以上的患者對(duì)檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)并不盡如人意。此外，即使是那些對(duì)檢查點(diǎn)阻斷有反應(yīng)的患者中，大約仍有50%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，這樣的現(xiàn)狀表明，目前探索出新的替代性免疫療法仍是一種迫切的需求。
圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥研究所的研究者們對(duì)于使用NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的可能性有了大膽的想法，并通過實(shí)驗(yàn)證明了他們的假設(shè)：記憶樣NK細(xì)胞確實(shí)對(duì)黑色素瘤反應(yīng)很好，它可以作為晚期黑色素瘤治療的策略之一。
▲ 研究論文
在他們的研究中，首先使用質(zhì)譜儀來評(píng)估血液中的NK細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)者們意識(shí)到，在黑色素瘤患者中，患者進(jìn)入轉(zhuǎn)移性黑色素瘤組織的NK細(xì)胞表現(xiàn)出降低的細(xì)胞毒性潛力，具體表現(xiàn)為粒酶B（GzmB）和穿孔蛋白的表達(dá)減少。實(shí)驗(yàn)者對(duì)11名晚期黑色素瘤患者和15名HD患者的血液NK細(xì)胞進(jìn)行了表型比較分析，結(jié)果表明晚期黑色素瘤患者的血液NK細(xì)胞的激活受體表達(dá)和細(xì)胞毒性潛力降低，也就是說患者自身的NK細(xì)胞無法有效對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。
這種缺陷可以通過采用NK細(xì)胞療法來解決——采取增強(qiáng)NK細(xì)胞抗黑色素瘤活性的方法，獲得有效的自體反應(yīng)。
在該實(shí)驗(yàn)中，研究者著重研究了記憶樣（ML）NK細(xì)胞對(duì)于黑色素瘤的反應(yīng)。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（ML）分化克服了NK細(xì)胞治療領(lǐng)域的許多障礙，當(dāng)ML NK細(xì)胞再次遇到與之前相同的抗原時(shí)，能夠產(chǎn)生強(qiáng)而優(yōu)于先前的應(yīng)答，或炎癥細(xì)胞因子的環(huán)境產(chǎn)生記憶，再次相同炎癥環(huán)境就產(chǎn)生更強(qiáng)烈的殺傷反應(yīng)，導(dǎo)致針對(duì)癌癥目標(biāo)的更強(qiáng)大的細(xì)胞毒性和增強(qiáng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。
為了解ML NK細(xì)胞反應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤的活性，實(shí)驗(yàn)者評(píng)估了ML NK細(xì)胞響應(yīng)和殺死黑色素瘤細(xì)胞的能力。NK細(xì)胞被提取，分化，然后使用人類黑色素瘤細(xì)胞系DM6和M14重新刺激。
▲ NK細(xì)胞提取分化與誘導(dǎo)過程
結(jié)果顯示，ML NK細(xì)胞展示了卓越的細(xì)胞因子反應(yīng)，脫顆粒也很明顯，也表現(xiàn)出明顯的增加和持續(xù)的細(xì)胞毒性，從而獲得消除黑色素瘤靶細(xì)胞的能力。這些結(jié)果支持ML NK細(xì)胞在體外控制黑色素瘤目標(biāo)的能力明顯增強(qiáng)。
接下來實(shí)驗(yàn)者進(jìn)一步推進(jìn)了研究，探索是否有可能從晚期黑色素瘤患者中產(chǎn)生ML NK細(xì)胞，以及它們是否能夠控制自體黑色素瘤目標(biāo)。如圖所述，首先對(duì)晚期黑色素瘤患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行刺激，并將其NK細(xì)胞分化為ML NK細(xì)胞。從轉(zhuǎn)移病灶中產(chǎn)生的自體原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞被用作功能試驗(yàn)的目標(biāo)。
▲ 患者治療過程
當(dāng)用自體黑色素瘤靶點(diǎn)重新刺激時(shí)，與對(duì)照組的普通NK細(xì)胞相比，ML NK細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞因子IFNγ產(chǎn)量明顯增加，且來自晚期黑色素瘤患者的ML NK細(xì)胞對(duì)自體黑色素瘤細(xì)胞的特異性殺傷也有明顯增加。這些數(shù)據(jù)表明，從晚期黑色素瘤患者分化出來的ML NK細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的控制自體腫瘤的能力。
在實(shí)驗(yàn)的最后部分，使用人類異種移植模型到免疫缺陷的鼠體內(nèi)，評(píng)估人類ML NK細(xì)胞控制黑色素瘤目標(biāo)的能力。給小鼠注射1×105個(gè)DM6-RhoC-Luc細(xì)胞，1天后小鼠接受一次5×106個(gè)對(duì)照NK細(xì)胞或ML NK細(xì)胞（腹腔注射）。每周通過發(fā)光成像監(jiān)測(cè)黑色素瘤的負(fù)荷。與未經(jīng)處理的小鼠相比，接受對(duì)照NK細(xì)胞的小鼠能夠顯著控制黑色素瘤的腫瘤負(fù)荷，且相比之下，采用單劑量ML NK細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠在體內(nèi)控制黑色素瘤細(xì)胞的能力明顯更強(qiáng)，腫瘤負(fù)荷在實(shí)驗(yàn)期間得到控制。許多小鼠的腫瘤縮小到幾乎無法檢測(cè)到的程度，且在大多數(shù)情況下，ML NK細(xì)胞都阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)。
NK細(xì)胞療法給我們指明了一個(gè)新的方向，是近年來是免疫療法中的一個(gè)新突破。NK細(xì)胞的活性、識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力都代表著這一療法的潛力，能夠通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，讓腫瘤患者體內(nèi)擁有更多的NK細(xì)胞或者人為增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能，抑制腫瘤生長，甚至更進(jìn)一步，預(yù)防腫瘤。
細(xì)胞治療正在完全轉(zhuǎn)變?nèi)伺c疾病的關(guān)系，指引我們走向一個(gè)更健康、更長壽、活得更自在的未來。
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